伦理穹宇之下|遇见单渊东
编者按
实施逾十年的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）迎来重大革新。新版GCP修订征求意见稿中，伦理审批前置于国家药监部门技术审评的规定，犹如一道闪电，划破我国药物临床试验准入的历史长空。
在上个世纪80年代，我国临床试验奠基人，临床药理学家李家泰、桑国卫等“五老”把伦理审查的概念带入中国，继而有了国家药理基地认定、临床试验批件、GCP等针对受试者保护的法律设定和法规依据。对比西方二战纽伦堡审判的时间轴，中国在药物临床试验上的伦理思辨晚了数十年。那一场著名的历史审判的重要意义在于：把纳粹医生以集权式、强制性、非人性手段来探索生命科学的“脏水”泼出去，把临床试验——这一药物创新唯一途径的“孩子”留下。如何保护这个“孩子”，让这个“孩子”在中国这块土地上茁壮成长，我们国家也经历了自己独特而坚定的努力。
2003年版的GCP，开宗明义讲到任何人体研究，其科学性都需符合《赫尔辛基宣言》关于伦理的解说，伦理审查即为GCP精神穹宇的内核之一，人类对所有内在生命的探索必然在伦理穹宇的护卫下进行，否则，这种科学势必被人类唾弃和诅咒。
由于缺失了西方特殊历史思辨历程及广泛的民众教育，中国社会环境里的伦理依然屈从和依附于行政审查之下。临床试验批件、行政许可是伦理审查的第一要件。此版修订稿中规定伦理审查与技术审评同时进行，可谓国家在临床试验审批上又一重大突破。而比这个新规更大胆的是，许多临床研究机构已先行一步——北京协和医院伦理委员会早在7年前已自主进行伦理提前于临床试验批件审查。
本期“遇见”栏目，特邀该机构原伦理委员会负责人，我国药物临床试验伦理审查领域的先驱单渊东教授做客《研发客》。访谈中，我们了解到北京协和医院伦理审查这一“冒进”做法的合理性和现实意义，以及该院基于无数经验教训所走的发展之路。我们试图不再局限于讨论伦理和药监审查谁先谁后、审评时间长与短、审批还是备案这些中国语境下的“井底”问题，而希望提出其背后的真值。协和的实践把临床研究的准入机制归入正轨，望引起更多同行讨论。
问：《药物临床试验质量管理规范》修订稿（征求意见稿）发布后，日前依然在征求意见阶段。意见稿提出，“伦理委员会可在药物临床试验经国家食品药品监督管理总局批准前开展伦理审查”“伦理审评与药监局批件可以同时进行，平行审评，鼓励伦理委员会与技术审评同步开展，以期缩短审评时间，促进伦理审查能力和水平的提高”。我们得知，北京协和医院的创新药项目早已经开始这样尝试了，您能详细介绍一下吗？
单渊东：要回答这个问题，首先需要探究什么是伦理。
问：我记得您2010年一次演讲的幻灯片，题目是《临床研究的伦理问题》，第一张就是讲什么是伦理。
单渊东：《赫尔辛基宣言》我们今天可以重新好好再读一下。参加临床试验就好比前人栽树后人乘凉，当铺路石。可适当的时候，不能付出代价太大。在保证安全的情况下，不要损害的受试者利益。套用时下流行的比喻，可以说伦理就是临床试验的穹宇。
问：怎么理解呢？
单渊东：穹宇之于穹宇之下的人即是保护，也是限制。伦理之于临床试验亦是如此，它既保护临床试验中的受试者，又给临床试验加了限制，定了范围。
问：我们在追求科学的时候要兼顾伦理。
单渊东：对。科学和伦理就像是一对既矛盾又相辅相成的欢喜冤家。科学要求对数据严谨，伦理要求对患者慎重。如果你完全走科学的路，那所有的临床研究最理想的状态是做安慰剂对照组，有很多样本，就像动物实验。这样得到的数据会更准确、更科学。但若要同时兼顾伦理，就不能这样做。临床试验的受试者是人，首先要保证受试者的权益和安全。伦理和科学本身相生相克，不能说谁更重要，而是从不同角度看问题，从而在科学和伦理之间找到最好的制衡点，这才是审查临床研究的目的。
每一个新项目开展都像是一次考试。那些经验丰富的药厂设计出来的方案会全面考虑问题，在试验设计上反复斟酌。因为他们知道如果完全走科学这条路，伦理这个“考官”是不会让他通过的。再科学的方案，如果不符合伦理要求，也不是好方案。
所以伦理和科学是相互促进的。科学要发展，但受试者更需要保护。
问：现在我明白了伦理审查和药监局审查各自的目的。就是药品审评中心审查临床试验重在科学性和技术评估，而伦理审查是一切与受试者相关的审查。这两者侧重点有哪些不同呢？
单渊东：在讨论伦理审查之前，我们先说一下“临床试验批件”和“伦理批件”的背景。我们看美国药物临床试验管控的路径，申办者将试验申请报到FDA的CDER以后，FDA会根据研究目的通过会议、邮件、电话等形式与厂家和研究机构交流，全面了解试验项目。在这个过程中是没有“批件”的，如果FDA一个月之内不找你谈话，药厂可自动开展临床试验。
随之而来的，申办者、研究机构及研究者的责任加大。没有“上一级政府”文字性把关，将来所有问题，由临床研究各个环节的责任主体承担，而不是压在FDA身上。FDA扮演初审的角色，这个试验到底怎么做，更多留给药厂和研究者思考和设计。
问：也就是美国IND机制，临床试验采用备案而不是行政准入的方式。
单渊东：在我们国家，因国情和历史原因，开展临床试验需要药监部门的临床试验批件。这个批件发放的速度实在不敢恭维，特别是国际多中心临床试验。常常造成尴尬的局面——其他国家入组结束，试验项目快关门了，我们只能在最后一两个月仓促上马入组病例，实际上不能跟国际多中心临床试验真正同步，中国入组病例数受影响，也减少了研究者培养和锻炼机会。
为了使我们参加国际多中心临床试验的病例尽量多一些，为我们的入组争取时间，北京协和医院7年前就做出决定，申办方在没有拿到临床试验批件之前，可以申报资料上我们的伦理委员会，经过细致地审查，给出一个结论性意见。这个伦理批件等到国家药监总局批件发放之后才给申办方。
问：7年前协和就这么做的动力在哪里？
单渊东：动力来自我们自己，我们主动去改变，没有一家药厂要求我们这样做。我们有这个悟性，也在以前的研究中有过我前面所说的“还没开始，就已然结束”的深刻教训。
问：尝试过这种获得了批件也没时间入组的惨痛教训。
单渊东：是的。所以我们开始思考该怎样提前做好准备，在哪个可控的环节加快速度。我们一直在呼吁，国际多中心临床试验我们不能只参加II期，III期，却参加不了I期。目前的情况是国外研究开展完了我们才能做。我们的步子能不能迈得大一点？在I期跟国外同步开展，成为头一个吃螃蟹的人。
问：协和提前审查伦理，好处是什么，风险在哪里？
单渊东：当然是节省时间。申办者可以为病人入组节约2~3个月伦理审查时间入组。按照以前拿到批件再来协和申报上伦理会审批，这个时间平均需要2个月左右。协和的做法得到了国外大药厂的欢迎。
风险在于这种提前审查对伦理委员会的要求更高，因为没有批件，完全独立审查，研究项目到底存在什么问题，要靠自己去判断。
我们对报送材料看得非常仔细，尽管增加了工作量但锻炼了我们的伦理审查团队，这是一举两得的事。对于研究者来说，则提高了独立审查能力。除了国际多中心临床试验项目，国内一类新药也提前上伦理审查，国内研发单位对我们这种措施非常认可。
问：我想这么做不仅从直观上节省了时间，从长远来看，更有利于我们跟紧国际新药研究的步伐，让好药更有可能更早的救治中国患者吧？
单渊东：是这样的。
问：具体怎么做呢？
单渊东：我们在伦理审查之前先启动研究者会议。以往，研究者会议是在拿到试验批件之后、伦理审查之前这个时间点启动。现在许多药厂为了加快进度，在伦理审查之前，批件还没有拿到，就启动研究者会。由此一来，参与试验的研究者没有批件的依托，要独立做出评估。
研究者会议纪要需要报给伦理委员会，伦理委员会审查不是从“零”开始，而是有了专业人士意见作为参考。如果在这次的GCP修订能把这一条加进去，新法规强调研究者会议先于伦理审查之前召开，就能更好保证伦理委员会提前审查的质量。
问：也就是细化更多方的责任。
单渊东：这一点希望国家食药总局多到机构走走，熟悉整个临床试验的各个环节和过程，对修法也有更多思路。您在报道中也呼吁一下。因为毕竟伦理委员会的专业知识是有限的。而研究者会议的专家更能从科学层面和技术层面对临床试验的风险进行把控。
问：协和提前审伦理，有没有出现这样的情况，就是伦理通不过的项目却获得了药监局的批件？
单渊东：没有。我们伦理审查完毕，新的批件下来发生抵触要重新上会的，到现在还没碰到过，但不能保证以后没有。
问：您刚刚提到伦理如果要前置，结合现在《规范》中提到伦理和药监局审查并行的修改，如果全面执行，我们需要提升哪些能力和水平？
单渊东：首先要建立主审委员制度，会前请相关领域专家进行审查。不能大家匆匆上会听一下，事前资料也不看，这样很危险。很多认真负责的伦理委员会，事先都要把功课做得非常到位。到了会上形成结论。很多问题主审委员也不一定审得出来，多半主审委员会在会前都已定调。主审委员制度要加强。我国伦理审查和临床药理的奠基人李家泰跟我说过一句话：伦理委员会里至少要有几个明白人。
问：请您再从伦理委员会的设置上介绍一下中心伦理和各单位伦理，如何保证伦理审查的独立性？
单渊东：我很早就呼吁建立中心伦理。至少省一级要成立伦理委员会，现在我们伦理委员会都在医院和大学里。这个医院常常把这个项目否决了，申办者换另一家医院又批了，谁对谁错，没有裁判。
上一级伦理的主要任务第一是接纳受理有争议的项目，第二审查国际多中心临床试验及国内创新药物。跳出医院的圈子，成立专家库，按照专业分，聘请各治疗领域的临床专家和其他专家来审。成立地区性伦理委员会，按照呼吸、肿瘤等治疗领域来分。
问：我国临床试验奠基人李家泰教授跟您说伦理委员会要有专家，这个组成是怎样的？有人曾把伦理委员会比作陪审团。
单渊东：伦理委员会的水平远远高于陪审团。陪审团的组成是随机的，我想我们药物临床试验可不能这样干，至少要有医学人才，有少数的药学专家，两者结合。临床试验首先要懂“临床”，不能脱离医生这个阶层。除了加强主审委员这一关，委员会应有相应的专家。如果组长单位的伦理很负责，审出来的东西没有问题。当协和以参加单位参加多中心临床试验时，我们会重新审查组长单位审查过的伦理批件。有时候会因意见不能统一而放弃参加。
只有伦理审查的质量提高了，发挥它应有的作用，才能促进伦理审查的独立和前置改革，赢得监管部门和药厂对伦理委员会出于规则之外的尊重。
问：从您的观点和协和的做法，我能充分感受到协和伦理人的可贵精神。新修订的GCP从申报路径来说，将临床试验批件和伦理批件的序贯审查变为平行审查。这两个队列各自发挥了应有的作用。看似由原来“一前一后”改为“同时审查”，实际上蕴含两者谁护佑谁、又如何相互支撑的问题。
您的呼吁和建议，相信会对更多中国临床研究人有很多务实和具体的启发。也许正是因为有很多协和这样敢先行，敢较真，敢质疑的伦理，才催生了此次GCP的修订；也相信就同您前文说的一样，只有当咱们伦理自己做真了，做严了，才赢得了药监局和申办方出于规则外的尊重和重视，才能进一步促进临床研究的审查制度的改革，进一步推动中国临床试验的健康发展；伦理才能真正成为临床研究的穹宇，造福中国患者。
非常感谢您今天的分享。
单渊东：提高人们的意识，尊重生命，中国的创新药才有可能真正走出国门。
北京协和医院 单渊东
嘉宾简介：单渊东，北京协和医院内科学教授，血液病学专家。担任国家药典委员会委员，国家药品审评委员，CFDA-GCP检查员。曾接受北京大学临床药理研究所的药物临床试验技术及GCP培训，参加及组织多项药物临床试验。
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《研发客》由上海汐潮信息科技有限公司创办及出版。汐潮创始人为行业中涉足中英文媒介的资深独立编辑记者。常年工作中，我们结识一批最早回国的新药研发人士；追踪数任药品审评中心的主任；探究国内药审变革，触碰国际药品注册监管的高层思维；更因心中深藏的媒体理想，于是创办“汐潮”。汐潮系西潮谐音，即西方思潮之意。精炼西方研发理念精华，预测中国药物市场潮落潮起发展之势。
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在全球新药同步开发的大环境下，“研发客”如候鸟般迁徙，敏锐地觉察中国的机遇。在《研发客》里，我们邀请研发圈内时尚达人，聚焦创新药研发生态群体，用一篇篇文章，具象出研发河流两岸的生动画面。